GRN

转录因子(TFs)指调控转录过程的蛋白质，GRN 即是 TFs、靶基因 组成的互作网络。

获知调控网络后，可以使用tf的特定组合将GRN从一种状态引导到另一种状态：干细胞特定分化/成熟，癌细胞易受特定药物影响的状态

GRN 推断

1. 使用单细胞数据，

   • 聚类：细胞类型/状态 --- 静态：只是推断TF-靶基因的共表达模块
   • 轨迹推断：沿伪时间轴的排序 --- 动态：关心调控过程如何随时间变化(细胞轨迹)和在不同的生物条件(扰动:敲除/过表达)下进行调整

2. 推断

   • Boolean network：从一种状态过渡到另一种状态所需的TFs逻辑组合
   • 共表达分析：TFs与候选靶基因(集)的相关/回归，确定驱动特定细胞状态的MRs(i.e.能够对多个靶基因进行调控的主要TFs)
   • scATAC

常用工具：pySCENIC/GENIE3，BoolNet/SCNS

Boolean network

以 BTR: training asynchronous Boolean models using single-cell expression data (2016) 为例

Boolean model:

n Genes:        x1, x2,..., xn     where x = {0, 1}
n UpdateFunc:   f1, f2,..., fn     即 x1 = f1(st) 
                                         = (Activation_Inputs)∧¬(Inhibition_Inputs) 
AND (∧), OR (∨) and NOT (¬)              = (x3 ∧ x4)∧¬(Inhibition_Inputs)
                                         = (x3 ∧ x4)∧¬(x5 ∨ [x2 ∧ x9])

A model state is represented by a Boolean vector st  = {x1t, …, xnt} at simulation step t
A model state space S = {s1, s2,..., st} of all simulation steps

Training Data: k_Cell × y_Gene Matrix

n Genes: (of cell k)   yk1, yk2,..., ykn     where y = {0, 1}

A data state vk  = {yk1, …, ykn} of cell k for n genes
A data state space V = {v 1, …, v k } of all states(cells) in an experiment

训练步骤: (Swarming hill climbing strategy) 通过最小修改(fn)、迭代地探索当前模型在解空间中的邻域，每一步都保留多个最优解，当所有最优解得分收敛时才结束搜索

1. 对每个Cell, Simulating from an initial model state s1 直至动态稳态

   • Asynchronous update scheme: 一次最多更新一个基因
   • 动态稳态: 单个不再变化的st / a cyclic sequence of model states
   • state space S = {s1, s2,..., st}

2. 计算 Loss: BSS Scoring

   • pairwise distance between each model state st and data state vk
   • model complexity: number of edges --- 详见GNN笔记基础部分
   • input genes i.e. node degree

3. 对比之前的loss，决定是否保留这个模型

4. 修改fn，继续下一个Loop

除此之外，还可引入 general trajectories 信息，如 SCNS: a graphical tool ... 定义的 initial/final 顶点对应着 early/late time point (即轨迹上的细胞类型)

参考

• Mapping gene regulatory networks from single-cell omics data (中文笔记)

  • 

• Gene regulatory network inference in the era of single-cell multi-omics 中文笔记

• 贝叶斯网络

• Gene regulatory networks in disease and ageing

• BTR Boolean model 的一些设置

Limits:
    - fn allows a conjunction of up to two input genes in each slot
    - 同一个 fn 中 each input gene x 只能出现一次
    - in-degree limits 默认 6
    - no self-loop