Aging

Aging

Gompertz风险函数：年龄和死亡率之间的关系

Hallmarks of aging: An expanding universe (2023.1)

确定衰老标志物，需满足以下三个特征：

1. 与年龄具有相关性，
2. 实验中加重它们会加速衰老，
3. 治疗时干预它们可减缓衰老

这些标志物在不同水平上标志衰老：表型，表达量，修饰...；事实上它们相互关联。

评价人/鼠实验的干预结果是否减缓衰老（相比于对照组）：（加上一些本文总结的Markers）

1. lifespan extension
2. delayed aging
3. healthspan extension：许多疾病与衰老/早衰(HGPS)相关，例如 癌症、神经变性、代谢综合征、骨病、进行性心血管疾病、脱发、关节挛缩...
   • metabolic health：lean, low cholesterol/LDL levels, improved glucose/insulin tolerance
   • neuron survival and cognitive function
   • regenerative capacity：从fibrosis/贫血中恢复的能力
4. delayed epigenetic clock：随着年龄的增加，不同基因的甲基化程度不同，因此可利用基因的甲基化图谱来判断生理年龄
5. mRNA/aging-marker levels

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Genomic instability

细胞分裂时，nucleus DNA 可能经历各种突变：物理/化学刺激（外源）、DNA氧化损伤/复制错误/染色体分离失败/组蛋白修饰变化/转座重组（内源），造成：SNP，DNA断裂/重排，细胞核缺陷，Gene Disruption。即使存在DNA修复机制，个体也一直在累积体细胞突变，直到影响干细胞的功能，发生衰老。

mtDNA 虽然暴露在 oxidative stress 中，但是其大部分突变是由 mtDNA polymerase γ 造成的；mtDNA 缺失可能会加速衰老，但似乎点突变不会

nuclear lamina 是连接染色质和蛋白质复合物的支架，其缺陷（e.g.蛋白异构/表达不足）可导致基因组不稳定，加速衰老。

大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶（修复端粒），每次细胞分裂后会发生端粒磨损（Telomere attrition），可能是限制细胞寿命的手段，但也可能参与诸如肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等疾病的过早发展（可通过增加端粒长度来进行治疗）。

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Epigenetic alterations

（调节相关基因的表达水平）

随着年龄的增加，不同位点的甲基化程度不同，因此可用特定位点的DNA甲基化图谱来判断生理年龄，结果相对准确。

组蛋白修饰与某些通路的转录模式、细胞稳态有关，一些修饰在老年个体的成纤维细胞中增加/降低（H4K16 acetylation增，H3K27 trimethylation减）；组蛋白的表达量与果蝇寿命相关

与 Genomic instability 相关的 several chromosomal proteins and chromatin remodeling factors, such as the heterochromatin protein 1α (HP1α) and Polycomb group proteins 过表达会延长寿命

ncRNAs 可调控 longevity networks 或调节干细胞行为

retrotransposons 可能在转座过程中损害 Genomic instability，因此抑制此类活动可能增加寿命

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Loss of proteostasis

（蛋白水平的衰老特征，正常功能蛋白数量降低，功能失调导致衰老）

蛋白质错误翻译/折叠、不完整表达、氧化、泛素化，通常累积形成细胞内包涵体或细胞外淀粉样斑块，破坏蛋白质稳态（并且大量占用蛋白质修复、降解机制）。衰老和一些与年龄相关的疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障，都与蛋白质稳态受损有关。

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Disabled macroautophagy

（蛋白、DNA、脂质囊泡和糖原、细胞器的清除功能失效，不能更新导致功能失调）

人类中，自噬相关基因，如ATG5、ATG7和BECN1的表达随着年龄的增长而下降（CD4+ T 功能衰减）。

Oral supplementation of spermidine to mice 可诱导自噬发生，延长寿命达25%，同时减少心脏老化

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Deregulated nutrient-sensing

（过度摄入营养，可能减少寿命---因为促进成年人发育==衰老？？）

营养感应网络在进化过程中高度保守，接受 ligands (insulins and IGFs) 后激活 signaling cascades，调节多种细胞活动的表达（自噬/代谢/合成...）。

关注：PI3K-AKT pathway, Ras-MEK-ERK pathway, transcription factors (FOXOs E26)

GH --> IGF1 --> IGF1R --> PI3K-AKT/MTORC1 pathway--> MTORC1 --> nutrient-sensing network 活跃 --> 成年人减寿/未成年发育必须


ALK 也增加 nutrient-sensing network 的活跃度
营养过剩时，触发MTORC1；禁食时则抑制MTORC1

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Mitochondrial dysfunction

（产生保证身体正常功能的能量？？）

随着年龄的增长，线粒体内累积mtDNA突变、蛋白质平衡被破坏、动力变化，于是能量生成降低、且可引发炎症、自噬、细胞死亡。

一方面，增加线粒体功能可能改善衰老：左旋肉碱水平下降可能会限制线粒体内进行的脂肪酸氧化，补充左旋肉碱对体弱前期受试者和老年男性都有积极作用。

但另一方面，在模式生物的发育早期损伤线粒体功能可以增加寿命（让身体朝着低功耗版本发育？？）。

血浆中 mitochondrial microproteins 水平随着年龄的增长而下降（mt数量减少？？）。

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Cellular senescence

细胞衰老主要影响成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞，尽管所有细胞类型在衰老过程中都会发生衰老。35岁以下青年人累积衰老细胞的速度是65岁以上老年人的20倍。持续地从遗传或药理上消除衰老细胞可以延长自然衰老小鼠的寿命（HOw？？换血？？）。

细胞衰老与多种非增生性疾病有关，包括肺纤维化、肾脏疾病、肝脏脂肪变性、肥胖相关代谢综合征、I型和II型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、帕金森病。

引发原发性衰老的损伤类型包括致癌信号、基因毒性损伤、极短的端粒、线粒体损伤、病毒或细菌感染、氧化损伤、营养失衡和机械应力。此外，CCL2、IL-1β、IL-6、IL-8、TGF-β等炎症和纤维化的细胞外介质可引发继发性或旁分泌性衰老。

细胞衰老的特征 1. 增殖停滞: tumor suppressors (TP53 CDKN2A/p16) --> downstream effectors (CDKN1A/p21 RB1) --> 抑制细胞周期相关蛋白 (CDKs E2F) 2. HP1α foci /SAHFs: LMNB1 from the nuclear envelope 耗竭，导致 the loss of lamin-associated heterochromatin，新形成富含 H3K9me3 的异染色质 3. 衰老相关分泌表型(SASP): 不同细胞类型中高度异质，且受微环境影响 - 抑制内源性逆转录病毒的转录（e.g. LINE-1），随后 causes cytosolic leakage of double-stranded DNA and activates the cGAS/STING and TLR pathways - 线粒体ROS过量产生 - 溶酶体含量增加、溶酶体衰老（SABG含量上升） 4. 总结

(1) lysosomal expansion, detectable by SABG; 
(2) upregulation of CDK inhibitors, particularly p16 and/or p21;  --- 突变后：cancellation of the senescence response
(3) loss of LMNB1 from the nuclear envelope; 
(4) loss of the chromatin component HMGB1 from the nucleus and its extracellular release as an alarmin;
(5) heterochromatic foci, visualized as HP1γ nuclear foci or SAHFs;
(6) high levels of ROS; 
(7) exacerbated DNA damage, visualized as γH2AX nuclear foci; 
(8) high levels of SASP factors, notably IL-6, TGF-β, PAI1, and others.

细胞衰老是一种有效的肿瘤抑制机制，并且与组织修复过程有关：衰老细胞促进局部纤维化、募集免疫细胞的，然后清除受损/衰老细胞。当免疫清除没有完成时，衰老细胞的积累和SASP对组织微环境的影响最终导致纤维化。

抗衰老剂（Senolytics）指杀死衰老细胞的小化合物，许多在临床试验阶段，如：exemplified by navitoclax (targeting BCL2 family), dual treatment with dasatinib and quercetin (D/Q), fisetin, cardiac glycosides, and others.

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Stem cell exhaustion

（干细胞向衰老组织及时补充功能细胞，但一般只能补充特定后代）

诱导干细胞向多能性重编程，获得更多可塑性，修复胰腺内分泌、骨骼肌、神经纤维、眼睛、皮肤、心脏、肝脏等组织损伤

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Altered intercellular communication

（衰老涉及中枢神经系统/内分泌/激素信号通路的缺陷，向稳态调节添加噪音，导致进一步混乱），注意：上文SASP

有血源性促衰/抗衰因子，它们阻止/促进：neurogenesis，hematopoiesis，tissues/muscle repair，stem and progenitor cells，whole-body metabolism，...

中枢神经系统控制着影响外周器官衰老的多个方面，脑特异性基因操作可延长小鼠寿命，待研究

衰老导致组织纤维化（ECM stiffness），细胞外基质刚度引起的力学变化会令少突胶质祖细胞的 ion channel PIEZO1 功能丧失

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Chronic inflammation

（失去免疫则无炎症，但依旧损伤身体导致衰老；过度炎症亦损伤身体）

炎症的发生是多种紊乱的结果，促炎蛋白的过度表达可继发于表观遗传失调、蛋白平衡缺陷或自噬功能丧失。

免疫功能下降后可能伴随慢性炎症：具有全身性表现，以及病理局部表型，包括动脉硬化、神经炎症、骨关节炎和椎间盘退变（IL-6水平升高）

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Dysbiosis

（微生物及其代谢物与衰老的关联，肠道微生物群的代谢产物与其在血浆中的浓度趋同）

ELDERMET队列研究得知：

1. 某些菌（Bifidobacterium Akkermansia）常在长寿老人样本中发现（或 drift toward），可能有助于延年益寿
2. 与年轻人相比，老人的肠道微生物多样性降低
3. 某些代谢物浓度与衰老症状有关联

肠道微生物群诱导的炎症和随之而来的胰岛素抵抗增加也可以通过恢复老年小鼠/猕猴中的嗜粘液杆菌的丰度来逆转（产生短链脂肪酸）

Meta-hallmarks of aging and cancer (2023.1)

中文总结

The evolution of aging and lifespan (2023.11)

从物种演化层面讨论寿命。长寿物种中，某些通路受到更多的调控、且更多样。

大规模队列研究中进行 GWAS，有望揭示净化选择的动力因素。

体细胞突变率显著高于生殖细胞突变率。

Peto悖论：同一物种中，癌症的风险随着身高的增加而增加；但不同体型的物种间没有这样的趋势。

中文翻译

Immunosenescence 免疫衰老

• Immunosenescence in autoimmune diseases
• Hacking the immune system could slow ageing - link1/link2

• 综述一/综述二 T cell/综述三

• 巨噬细胞 & T_reg 可以有效调节干细胞

• 骨髓Treg通过维持骨髓免疫稳态调节造血干细胞的分化平衡

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Aging/Aged 指正常衰老过程/状态，即随着时间推进而失去功能；Senescence 泛指呈现 Aged 特征的状态，也许不是正常的衰老；但感觉各处都在混用/没有固定定义

• 适应性免疫系统受到年龄影响更为严重：T cell 系统更加虚弱、更加缺乏弹性
  • 线粒体功能障碍 --> 蛋白稳定性丧失 --> 功能受损（CD8+ 细胞毒性活动下降、naïve细胞端粒缩短、活化功能下降）、DNA/表观变化
  • 炎症、胸腺退化 --> 干性/naïve↓，终末分化/memory↑，亚群分布发生改变
  • TCR多样性下降

              Memory T
naïve T  ---  
              Effector  ----  T_EMRA / Exhausted / Senescent

T/B cells 都源自造血干细胞(HSC)，其中 B cells 在骨髓中发育，而 T cells 需移动至胸腺中发育。HSC dysfunctions以及 thymic involution 减少了 naïve T 的生成，改变其 naïve↓/memory↑ ratio。不过胸腺与TCR多样性的下降无关，个人猜测是否是因为 HSC 失去干细胞特性？对自身抗原的过度反应？

老年人对新抗原反应不灵敏的原因，可能是由于 naive T cells 对于刺激不再敏感，或是因为 naïve↓/memory↑ ratio 失衡（因为占用大量naïve潜力）。除开胸腺的原因，暴露的抗原负担也会消耗 naive T-cell pool，初期可以代偿naïve/memory间的平衡，但年老时反而会加剧消耗naïve。（注：naive细胞减少后，终末细胞的平均寿命会延长一些）

免疫衰老的标志之一是“全身慢性炎症”(inflammaging): 见上文 Chronic inflammation 节，种种原因累积受损的大分子/细胞碎片

癌症、慢性感染中，持续的抗原刺激会推动 T-cell exhaustion。会耗竭的T细胞(Tex)特征是共抑制受体的上调(PD-1/TIM-3/LAG-3)，可由其前体 Tpex 进行补充。mitochondrial dysfunction 推动 Tpex 向 Tex 转化，而衰老细胞中异常蛋白的累积会导致溶酶体异常、最终导致线粒体功能障碍

免疫功能下降后，更加容易发生癌症的逃逸，年老也意味着积累了更多突变、更多衰老细胞

更年期 menopause

生殖衰老分期（STRAW+10）、MHT的指导原则、FDA - MHT Risk

更年期是女性衰老的自然过程，通常发生在45至55岁之间。其特征是月经停止一年，代表卵巢卵泡功能的永久丧失。从月经周期长度开始出现显著变化到月经停止(FMP)一年的这段时间被称为围绝经期(perimenopause)。

menopausal transition 期间，激素水平剧烈波动。在早期绝经后(early postmenopause)，促卵泡激素(FSH--代偿性的希望刺激卵泡)持续上升、雌二醇(estradiol)持续下降，至月经停止2年后才趋于稳定。

绝经后，由于卵巢功能消退，雌激素水平较绝经前会显著降低。但卵巢并不是唯一产生雌激素的器官，脂肪组织也能产生少量的雌激素、肾上腺也会分泌一些雌激素前体，部分食物来源的植物性雌激素（如异黄酮）在人体内可以表现出一定的雌激素样活性

虽然有癌症、血栓、肝代谢风险的顾虑（e.g.肿瘤细胞表达雌激素、孕激素受体），临床上可以在围绝经期进行雌激素、孕激素的补充(MHT)。这个博客总结了各种雌激素的给药，非天然雌二醇的口服途径风险最高、注射给药最安全？MHT的风险评估

Note: 菌群 - 更年期 有双向的关联，卵巢健康需要菌群（无菌小鼠繁育力不佳）、而人体代谢影响菌群组成（雌激素治疗可以逆转卵巢切除引起的肠道菌群变化）

更年期的微生物补剂的起效途径：豆类饮食补充植物雌激素、从肠道回收雌激素(乳酸杆菌 ...)、SCFA、乳酸杆菌-->生殖道?

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更年期 预测模型

卵巢储备（ovarian reserve，OR）是指卵巢内有潜力发育为成熟卵母细胞的原始卵泡的数量，反映卵巢的功能。原始卵泡的数量是固定的，随着年龄的增长，大部分原始卵泡会闭锁、卵泡数量急速下降(新生儿200万个、青春期后30—50万个、一生中一般只有400—500个卵泡发育成熟并排卵)。虽然人群的卵巢衰老速度相对固定，但卵巢储备具有较大的个体差异。

促卵泡激素水平(FSH)、抗缪勒管激素水平(AMH)、超声评估窦卵泡计数(AFC)、年龄，这些因素可用于评估卵巢储备。OvaRePred从人群数据中绘制了卵巢衰老曲线，基于当前的卵巢储备状态的评估，可用于预测 DOR（卵巢功能衰退）和围绝经可能发生的未来年龄。卵巢功能衰退通常发生在绝经前约10年（menopausal transition 期？）。

还有一种猜想，若年轻时保留干细胞、年老移植卵子，可以假设更年期能无限推迟？

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雌激素已知与心血管、骨、代谢/肥胖、情绪/认知等有关。

我觉得情绪脆弱可能来自激素(月经期/孕产期/更年期)、达到抑郁可能也是因为社会压力、身体机能的下降，lancet - review 也这么认为：只有风险组中的人群才更可能抑郁（心血管症状、慢性睡眠障碍、压力性生活事件、本身就有抑郁症），雌激素治疗可能同时在改善身体症状、因此缓和心情

SWAN队列的研究提示更年期妇女的认知下降似乎与绝经转变本身相关，而非仅仅是年龄增长的结果。似乎血管舒缩症状（如潮热、盗汗）与较差认知表现之间存在关联，可能症状明显也暗示着这个人的生理被严重影响（脑中生理稳态的部分、或许也影响了认知记忆相关区域的DA浓度？），也许也意味着更risky的认知问题？

雌激素(Estrogen,E)如何影响情绪？ 作为类固醇激素，内源性的E可以穿越BBB到达大脑（边缘系统-情绪/压力），作用于细胞内/外的各种受体、促进血清素（快乐感、平静感）/多巴胺（动力、愉悦）/GABA（缓解焦虑）的合成与释放、抑制皮质醇（压力激素、下丘脑->肾上腺）的过度分泌

一些MHT实验中，使用基于雌二醇激素疗法的绝经后女性，其记忆得分高于未使用雌二醇激素疗法的绝经后妇女；但是有一些口服雌激素的实验中安慰剂对认知的改善效果居然更好？是个体差异，选样bias，还是因为植物雌激素确实无法通过肠道上皮？（或者，植物雌激素只是起到维持微生物组的功能？）

UK Biobank (问卷信息 / 生物样本 / need Proposal,9000英镑) 的一项研究显示，绝经年龄暗示暴露于内源性雌激素的时间较短，绝经年龄与痴呆风险之间存在 U 型关系，即更年期年龄靠近50-45岁这个区间痴呆风险最小？？为什么是这个特定的时间段？？

数据库

ATLAS很适合ML训练(预测年龄/部位/..)，或作为干扰试验的模拟细胞，或更深入的研究特定细胞谱系(e.g.免疫)

• GenAge 知识库 -- 人/模式物种，整合为长寿基因、饮食限制相关基因、...

• Aging Atlas 知识库 -- 在线交互，部分功能需要登录

  • 分为不同的子库，e.g. 细胞类型的衰老marker；搜索基因，可查看特定基因干预下的多组学信息（包括原论文 DOI）

• Immunosenescence Inventory 知识库 -- 整合的多物种数据库，维护中，打不开

  • 知识库 (e.g.各种免疫细胞的上调/下调，包含组织信息)，多组学数据，似乎还可以在线根据细胞谱推断免疫年龄
  • 详细功能见 help / sitemap

• mouse-pansci 单细胞图谱 -- 取样自 13 organs/tissue，5 个年龄段（也包括其中的免疫细胞），在线交互提供下载选项

  • 似乎使用哺乳动物特制的单细胞测序方法 EasySci/的数据处理脚本
  • 雄性和雌性小鼠在每个器官中都有数百种不同的细胞状态：其中，衰老相关B细胞的雌性特异性扩增，可能有助于解释为什么老年女性患自身免疫疾病的几率高于男性
  • 这一篇 mouse-pansci 的评论中提到，人衰老并非匀速，而是在 34-60-78 这三个节点快速发生；小鼠特定细胞亚型的显著变化也集中在3个节点。淋巴细胞(T/B)随时间的变化最为剧烈，其次是肾尿路上皮细胞和肠巨噬细胞

小鼠年龄/月	事件
3 - 成年早期	脂肪、肌肉和上皮组织中的特定细胞亚型数量明显下降
6 - 成年早期	naïve CD4 T 细胞明显减少
12 - 成年晚期	肾脏、肺和脂肪组织、脾脏中 -- 终末分化免疫群体累积？
16 - 成年晚期	肠道特异/炎症 -- 终末分化免疫群体累积？

• 人类 scTCR/BCR-seq -- 13个年龄段(0-90岁) PBMCs，论文中提供数据下载，不过锁区了
  • T 细胞受年龄影响最大，在特定年龄段细胞间相互作用的重塑最为剧烈
  • siAge：ML预测免疫年龄，基于24个marker R代码