ALS

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的神经退行性疾病，其核心特征是上运动神经元（大脑和脊髓中的信号传递指挥部）和下运动神经元（直接控制肌肉收缩的信号通路）同时受损。从大脑发出的指令无法顺畅传递到肌肉，最终导致肌肉逐渐萎缩、无力，最终影响呼吸功能。

大部分病例为散发性(90-95%)，但也有一定比例的家族性(5-10%)

其确切病因（突变基因产物为何堆积）尚未明确，可能起始于基因突变造成的mRNA加工紊乱、异常剪接产物导致异常折叠的蛋白聚集；聚集体进一步干扰细胞生理稳态，最终导致运动神经元死亡

主要病理标志(重要的RNA结合蛋白/抗氧化酶)：SOD1、C9ORF72、TARDBP (TDP-43)、FUS

TDP-43   在疾病状态下，TDP-43蛋白失去正常核内定位，转而于胞浆中形成淀粉样沉积

C9ORF72   编码一个含有DENN结构域的蛋白质，调控蛋白质的稳态(质量控制和降解)   https://www.bafang.org.cn/genes/241622.html
          ASL中，基因GGGGCC重复扩增造成的长链RNA会干扰其它RNA结合蛋白

SOD1   抗氧化金属酶,突变会诱导细胞应激反应
       应激下，RNA与蛋白形成液-固相分离的颗粒；突变基因产物易于固化，形成有毒聚集体。

FUS   FUS蛋白通过其RNA结合域与特定的RNA分子结合，影响剪接、定位、运输；也会与多种蛋白质相互组合、参与各种RNA相关的过程

当前ASL药物仅能延缓症状（Riluzole抑制钙通道/Edaravone清除自由基），无法阻止或逆转病情。已有反义寡核苷酸（ASO）药物被批准，例如 靶向突变SOD1蛋白的Tofersen；但由于ASL机制的复杂性，大部分散发性病例的患者缺乏有效的靶向治疗方案

推荐使用这样一个组合来检查ALS：通用的神经系统疾病标志物(NfL) + ALS病理机制标志物(TDP-43/神经胶质细胞/神经炎症标志物如CHI3L1和CXCL12)