Cardiometabolism
心脏泵血需要消耗大量能量，因此心脏代谢对维持其功能十分重要。心脏代谢紊乱时，心肌从脂肪酸为主的代谢特征转变为葡萄糖为主的代谢特征，心脏结构和功能发生异常。
研究关键词：代谢紊乱（肥胖/糖尿病），CVD（atherosclerosis/PH/cardiotoxicity/alcohol-induced/age-related dysfunctions..）
病因关键词：激活mTOR、线粒体功能障碍、铁稳态
治疗关键词：GLP1R agonists、SGLT2 inhibitors
nature reviews cardiology: Cardiometabolism
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- Atrial fibrillation (AF) 通常与代谢疾病（糖尿病、肥胖..）一起出现，代谢紊乱可以通过结构/电生理的重塑影响AF的发展，而AF本身可以引起代谢重塑（葡萄糖、脂质、酮、线粒体功能、肌原纤维功能）进一步影响 Atrial 功能
- cardiometabolic drugs 有望治疗 AF
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- 代谢重塑不仅会影响能量供应，其产生的新代谢物模式可以直接调节信号级联反应、从而影响心脏的整体应激反应
- 心肌细胞和非心肌细胞的代谢变化都有助于心脏的病理重塑
- 研究代谢变化：表观基因组和信号传导机制，...
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流行病学：心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)患者发病和死亡的主要原因
- 异位性脂肪是指在肝脏、胰脏、心脏、肌肉、血管等，除脑部以外器官上蓄积的脂肪，是T2DM患者达成CVD结局的重要上游因素（中心性肥胖与T2DM有关联）
- T2DM患者可以通过综合生活方式和药理学方法来实现复合危险因素控制，降低CVD结局风险
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GLP1R agonists 可降低T2DM患者主要不良心血管事件的发生率
- GLP1受体可以降低体重、血糖、血压、餐后脂血症和炎症；可增加心率，因此不使用于严重左心室功能障碍/心力衰竭患者
- （2型糖尿病治疗的明星靶点）
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- LDL cholesterol是atherosclerosis的累积因素，因此降低血浆LDL胆固醇水平可以降低心血管疾病的风险（LDL是运输内源性胆固醇的主要载体）
- 可行的治疗方法：增加肝细胞中LDL受体，或抑制一些参与了lipoprotein metabolism的蛋白：PCSK9, angiopoietin-related protein 3, cholesteryl ester transfer protein and apolipoprotein(a)
- 抑制手段：蛋白水平上的功能干扰，mRNA翻译抑制，基因编辑引入令功能丧失的突变，...
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- ALDH2是一种线粒体酶，参与酒精衍生的乙醛和内源性醛的解毒，失去ALDH2 rs671多态性会增加CVD风险（50%东亚人群）
- ALDH2可能通过非酶途径调节atherosclerosis相关风险因素（cholesterol biosynthesis and HDL biogenesis in hepatocytes and foam cell formation and efferocytosis in macrophages, via non-enzymatic pathways）
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- 心力衰竭的特点是GLUT1水平上调， increased glycolysis and impaired glucose oxidation，累积的中间产物可激活mTOR（促进细胞生长）并抑制nutrient-deprivation signalling
- 衰竭的心脏摄取更多长链脂肪酸，但减少了对其的氧化，令ATP生成受阻且累积有害中间产物，导致线粒体功能受损、抑制nutrient-deprivation signalling，氨基酸的积累导致激活mTOR
- SGLT2 inhibitors不直接参与ATP的生成，但可能促进营养剥夺信号、抑制促炎途径、增加自噬通量，促进线粒体更新
- SGLT2 inhibitors会降低hepcidin and ferritin levels，可能将Fe2+存于细胞质，此举有利于ATP and haemoglobin production
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- BCAA指在代谢稳态中起关键作用的必需氨基酸（through nutrient signalling）：isoleucine, leucine and valine
- 血浆BCAA的高浓度是代谢紊乱的标志（肥胖/2型糖尿病中），并可预测CVD相关的不良事件（心衰/..）
- BCAAs与CVD之间的关联机制仍待研究，可能包括激活mTOR、线粒体功能障碍、shifts in cardiac substrate utilization、血小板激活
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- 各种形式的细胞死亡，如凋亡、坏死坏死、焦亡和自噬，都与心血管疾病的发病机制有关。与其他形式的细胞死亡不同，铁死亡可以以波状方式在细胞群中快速传播
- 大多数器官损伤和退行性疾病都是由铁死亡（ferroptosis）引起的，此外，耐药肿瘤细胞极易发生铁死亡；故而调控铁死亡在这些疾病的治疗方面具有很大的潜力。
- 缺铁造成的营养不良会引起心脏衰竭，但心肌细胞中过量铁也会积累phospholipid hydroperoxides，导致铁死亡
- 肝脏产生hepcidin（富含半胱氨酸），通过RNF217介导的肠道和脾脏中泛素化抑制铁死亡，二者分别调控铁的吸收与循环
- 铁转运蛋白是唯一已知的铁输出蛋白，其失效也会导致铁过载
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- Wnt信号相关研究：动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程，也是癌症的研究热点
- WNT信号涉及进化上保守且普遍存在的一系列基本过程，如炎症、代谢（修复功能/重构/..）、细胞运动、氧化应激、内平衡
- 血浆中高浓度的WNT配体（WNT5A、WNT11）与动脉粥样硬化及肥胖、糖尿病等疾病有关，涉及内分泌和旁分泌
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- 代谢重塑是心血管疾病和肿瘤的一个决定性特征，且它们有共同的风险因素：diabetes mellitus, dyslipidaemia, cachexia and an impaired immune response
- 超出微环境的癌细胞代谢失调可能导致全身和心脏特异性后果
- 抗癌治疗可导致不良的心脏事件，所以应当开发更加精准的目标
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- TRLs(Triglyceride-rich lipoproteins)用于运输甘油三酯（triglyceride），其remnants富含胆固醇
- 正常的代谢会调控TRLs在肠和肝中的释放、脂肪在血液中的分解和重塑、运输完成后remnants的清除，hepatic receptors会协助这一过程
- 血浆甘油三酯>1.2 mmol/L后动脉增加粥样硬化和胰腺炎风险
- 目前的治疗方法不能有效降低甘油三酯水平，而是侧重于提高脂肪分解的效率
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- 从转录组和蛋白质组来看，EAT与其它脂肪组织不同，且并不是均匀分布在整个心脏（大概作为能量和各种因子的缓冲池？）
- EAT对邻近心肌具有保护作用，也可通过促炎和促纤维化细胞因子的旁分泌或血管分泌对心肌造成严重危害
- EAT可进行棕色脂肪样产热；它也是异位脂质的一个局部来源，过量分泌可导致冠状动脉脂质积累
- 许多用于心脏代谢疾病的药物可减少EAT体积
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病理生理：环境、遗传、妊娠相关条件(如先兆子痫)可导致围产期心肌病(PPCM)
- 可能是由于激素信号异常，导致代谢途径失调和血管生成失衡
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- 饱和脂肪酸通常诱导促炎反应，而不饱和脂肪酸通常诱导抗炎反应（T细胞的代谢重编程，影响后续作用）
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PPARs are fatty acid sensors that regulate whole-body metabolism
- PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor，过氧化物酶体增殖物激活受体）
- 介绍了各种PPAR的作用
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- 血清神经酰胺水平在临床上被用于CVD的预后指标
- 神经酰胺具有与代谢性疾病相关的多效性作用，包括抑制一氧化氮合酶、降低胰岛素敏感性、改变线粒体生物能量、诱导细胞凋亡和纤维化
- 控制神经酰胺代谢的酶可作为CMD治疗靶点
动脉粥样硬化 Atherosclerosis (ATS)
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克隆性造血(CHIP)定义：在未发生明显瘤变的个体中，至少4%的有核血细胞中存在与癌症相关的克隆突变。非恶性，却是一种癌前状态。
- 干细胞中的体细胞突变：干细胞突变后，通过多系造血分化，形成携带克隆性基因突变标志的终末分化成熟血细胞
- ATS中，CHIP导致的风险较其它CVD风险因素增加更显著（造血功能增强会促进ATS，可能是因为促进炎症？）
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疾病进展机制：内皮细胞下方长期积累脂质/脂蛋白、炎症细胞、平滑肌细胞和坏死细胞碎片。病灶可能破碎、脱落，造成血栓
- 血液单核细胞 --> 巨噬细胞 --> 充满胆固醇酯的“泡沫细胞” --> 凋亡、坏死和炎症，刺激软骨细胞分泌钙化颗粒
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- 年轻人群、女性、其它群体中，中低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇、血压、吸烟水平降低，因此风险预测谱可能与此前不同
- 非传统驱动因素：睡眠障碍、缺乏运动、微生物组、空气污染、环境压力
- 年龄增加 --> CHIP 概率增加 --> 炎症增加
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- 脂肪斑块的积聚 --- 他汀类药物降低LDL，但有副作用，益生菌作为替代方案之一？
- 危险因素包括可改变因素（饮食、缺乏运动、吸烟）和不可改变因素（遗传、年龄）
- 血管内超声、成像、造影进行诊断