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CADD

原理：计算Ligand与Target蛋白的结合自由能，自由能越负值、二者结合越强。

AIDD: 从 ChEMBL 等数据库中获取化合物的生物功能（e.g.CBSIs），用以训练模型；用模型筛选更大的数据库，得到潜在的功能分子，之后进行CADD或者wet实验。

结构文件准备

Protein

RCSB PDB：输入target（e.g. HMG-CoA Reductase）或药品名称（e.g. ibuprofen, imatinib）。网页上提供3D View。
UniPortKB: 蛋白质序列数据库，也可以由PDB跳转（Go to UniPortKB）；一个序列可以有多个结构（.pdb），选优即可。

  • 人源性，哺乳动物亦可
  • 最好有共结晶化合物（Ligands）
  • Resolution尽量小（分辨率高, <=2 A, A=1e-10）
  • 有权威参考文献（Source：JMC，EJMC）
  • 根据需求选择不同覆盖程度的结构文件（参考 UniPortKB 中 ‘Positions’ 中覆盖，e.g. 229-515）
  • 预处理：修补缺失氨基酸，添加H原子，修正氨基酸构想，考察酸碱性氨基酸的质子化状态，etc
  • 若无合适结构文件，则需要预测蛋白质结构：同源/de-novo

Ligand

主要是Small Chemical，但也可以是protein

  • PDB自带
  • ZINC，PubChem，BindingDB，Cambridge Structural Database下载
  • 在线绘制1：http://www.swissadme.ch/
  • 在线绘制2： https://chemaxon.com/marvin
  • MarvinSketch 绘制
  • 1D/2D可在线绘制，1D/2D to 3D的转换可使用RDKit（加H、力场优化、etc）或者Discovery Studio（Chemistry Tab 处理）、Schrödinger(LigPrep:计算化合物在活性位点的不同构象时的结合自由能)等。
    Chemical1 Chemical2
    Chemical3

可视化工具

  • Discovery Studio
  • PyMOL
  • Maestro (Schrödinger)
  • ICM Browser
  • UCSF Chimera

发现先导化合物

虚拟筛选(Virtual Screening)：对化合物库中大量分子进行筛选，发现结合方式、结合能量最好的先导化合物，也许具有活性。（缩小候选化合物范围）

基于药效团特征

药效团（药效特征元素）: 活性化合物共有的、对化合物的活性有重要影响的一组原子或基团的空间排列组合。 以下2种方法结果应一致：

  • by ligand（某蛋白不同ligand的共同特征）
  • by protein receptor（观察protein与ligand的binding cavity）
    pharm1 pharm2 pharm3

药效团发现

  • Poseview(2D online): https://proteins.plus/
  • PLIP(3D online): https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
  • LigPlot
  • Maestro (Schrödinger)
  • Discovery Studio，LigandScout（见下文筛选）
Poseview 示例
Step 1: https://proteins.plus/4dkl
Step 2: create pocket  -->
Step 3: PoseView --- Settings --- Click Ligands[+] on the left to fillin 'Ligands'
Step 4: Submit Calculation

poseview

Discovery Studio

课程截图 (Receptor-Ligand Interactions)
pose1 pose2 pose3 pose4

药效团确认

  • 分析同一蛋白的多个晶体结构
  • Protein Contacts Atlas 获取关键氨基酸
  • 查阅文献中已验证药效团
  • 综合by ligand与by protein结果
  • 分子动力学模拟 获取关键氨基酸 (e.g. Schrödinger)

Screening

  • ZINCPharmer: 工具某个PDB的ligand位，在线screening ZINC化合物数据库
  • Pharmit：选择数据库中PDB与其Ligand，得到药效团3D模型（可以on-off相关特征）;随后可以在线Screening：Search MolPort
  • LigandScout： 设置有ZINC数据库（Screening Settings -- Database to screen），只要读取蛋白晶体结构，选中ZINC小分子，会自动生成药效团3D展示（2D图也可）。它有Ligand-Based和Structure-Based模式

LigandScout1!

基于分子对接

将小分子放置于受体蛋白的活性位点处，寻找合适的取向和构象，使得ligand与receptor的形状和结合自由能最佳。

  • 刚性/柔性对接等，TODO：待尝试Gromacs。
  • ZDOCK：在线对接2个pdb蛋白
  • iGEMDOCK
    iGEMDOCK!
  • Discovery Studio 内置了AutoDock Vina等
  • Schrödinger部分报告（来自课程截图）
    Schrodinger1! Schrodinger2! Schrodinger3! Schrodinger4!

优化先导化合物

修饰先导化合物，得到其衍生物；尽量降低衍生物与Target蛋白的结合自由能（e.g. -10 kcal/mol TO -16 kcal/mol）。

  • Discovery Studio中修改小分子，或者修改1D格式，待学习

药性评估

药物代谢动力学：ADME - 吸收，分布，代谢，排出，毒性(e.g. hERG毒性)
类药性：Lipinski(rule of five，基于2287个分子，便捷但粗放，Drug likeness DB 中 76.36%符合)，Ghose，Oprea
Lipinski!

  • 在线工具-swissadme：http://www.swissadme.ch/
  • 在线工具-molsoft：https://molsoft.com/mprop
  • 在线工具-pkcsm：https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/
  • 在线工具-ADMETlab：https://admetmesh.scbdd.com/

全新药物设计

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其它相关概念

OtherTerm

参考&其余

Discovery Studio: https://zhuanlan.zhihu.com/p/135307440
LigPlot: https://zhuanlan.zhihu.com/p/470635337
Ligplot & Poseview: https://zhuanlan.zhihu.com/p/366602798
Schrödinger: https://zhuanlan.zhihu.com/p/401697711
Maestro: https://zhuanlan.zhihu.com/p/401872578
pkCSM: https://zhuanlan.zhihu.com/p/588494965

Materials Studio: https://zhuanlan.zhihu.com/p/340196124
配体结构修正: https://zhuanlan.zhihu.com/p/489114015
分子对接: https://blog.csdn.net/weixin_42655515/article/details/113706516
RDKit: https://zhuanlan.zhihu.com/p/82497166